腫瘤內(nèi)細菌來路不明 是“敵”是“友”更說不清

早在100多年前，科學家就已經(jīng)在腫瘤內(nèi)檢測出細菌。近日，以色列科學家又在1500多份腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)細菌的存在。這些菌群是從哪里來的？會促進癌癥的發(fā)生發(fā)展嗎？調(diào)控這些菌群是否有助于治好癌癥？

人體細胞內(nèi)有原癌基因和抑癌基因，當這兩種基因在一些條件下變異后，會導致癌癥的發(fā)生。但癌細胞緣何會任性增殖，是否有更復雜的原因，人們一直在探索。

以色列魏茨曼科學研究所的一支科研團隊近日在《科學》雜志發(fā)表論文稱，他們發(fā)現(xiàn)人類腫瘤內(nèi)存在許多細菌。更令人感到神奇的是，這些細菌看似具有腫瘤特異性——不同的腫瘤樣本，細菌的種類也有區(qū)分。

無獨有偶，有國內(nèi)外學者此間也分別在《自然》《細胞》旗下的iScience以及歐洲微生物學會聯(lián)合會《微生物生態(tài)學》發(fā)表了相關內(nèi)容的論文，讓人們開始逐漸了解腫瘤里微生物組的更多秘密。

百年前已檢測出腫瘤細菌 但系統(tǒng)研究剛剛起步

此次魏茨曼科學研究所的研究人員分析了乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌等常見的7種實體腫瘤，樣本數(shù)超過了1500份。分析結果確認，大部分的樣本里都含有細菌。令人驚訝的是，這些細菌大多數(shù)都位于細胞內(nèi)，包括癌細胞和免疫細胞。

研究團隊還指出，早在100多年前，科學家就在人類的腫瘤里檢測出了細菌，但一些人認為，這表明細菌在腫瘤的微環(huán)境里可能具有局部的作用；另一些人則指出，這些細菌的含量都非常低，很難確認它們真的來自腫瘤樣本，還是來自外部的污染。

“雖說100多年前人們已在腫瘤里檢測出了細菌，但真正系統(tǒng)深入地研究還不到十年，是非常新的一個領域�！敝锌圃豪ッ鲃游镅芯克�（以下簡稱昆明動物所）計算生物與醫(yī)學生態(tài)學學科負責人馬占山研究員，曾擔任人類微生物菌群研究計劃主要科學家。他認為，早期菌群研究技術、癌癥動物模型技術、人體樣本采集技術、數(shù)據(jù)分析技術等還不夠成熟，限制了腫瘤菌群的研究。

馬占山介紹，目前，研究癌癥菌群的方法主要分為兩種，一種用熒光標記法來追蹤特定的微生物物種，另一種是16S rRNA測序技術——細菌的系統(tǒng)分類研究中最有用的和最常用的分子鐘。這些技術都是100年前所沒有的。此外，最重要的是理念創(chuàng)新不夠�，F(xiàn)今“醫(yī)學生態(tài)學”可以看作是醫(yī)學微生物學、計算生物學、理論生態(tài)學和醫(yī)學研究的交叉領域。2010年在昆明動物所建立的“計算生物學與醫(yī)學生態(tài)學”學科組，是世界上首家以新醫(yī)學生態(tài)理念為研究重心的實驗室，正致力于搭建人類菌群“醫(yī)學生態(tài)學”理論的框架。

昆明動物所腫瘤生物學學科組負責人陳策實研究員也認為，已知某些細菌和病毒是促癌的，例如幽門螺桿菌被認為是胃癌的元兇之一，具核梭桿菌促進結直腸癌的發(fā)生與發(fā)展。但是很多實體瘤細菌數(shù)量少、存在各種細菌混雜的異質性；厭氧條件下生長緩慢、難培養(yǎng)，以及難以確定是否由取樣污染造成，也是研究難的重要原因。

魏茨曼科學研究所科學家采用聚合酶鏈式反應擴增16S rRNA，免疫組化檢測細菌表面成分，免疫熒光雜交檢測16S rRNA，以及細菌體外培養(yǎng)、代謝標記等多種方法，發(fā)現(xiàn)大部分腫瘤，尤其是乳腺癌和免疫細胞存在胞內(nèi)細菌，這些細菌和腫瘤類型、病人吸煙與否以及對免疫治療的反應有相關性。

新研究的突破在于發(fā)現(xiàn)不同腫瘤菌群的組成、多樣性、代謝通路均不相同，顯示這些不同可用于腫瘤的診斷甚至分型。

瘤內(nèi)微環(huán)境組成復雜 或與腫瘤耐藥性息息相關

新研究認為，全世界超過16%的癌癥由傳染性病原體引起，每種腫瘤的微生物組各不相同�？扇梭w瘤內(nèi)微環(huán)境怎樣？這些微生物組有哪些特點？微生物組是否參與或影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展？

陳策實向科技日報記者表示，人體瘤內(nèi)微環(huán)境一般有缺氧、高壓、酸性的特點。瘤內(nèi)細菌往往誘發(fā)炎癥和免疫反應，細菌的毒素也可能誘發(fā)癌變，活細菌的代謝功能可以改變腫瘤細胞微環(huán)境。

“瘤內(nèi)微環(huán)境主要由惡性細胞和遺傳上穩(wěn)定的基質細胞組成，其中基質細胞包括內(nèi)皮細胞、成纖維細胞和免疫細胞，以及它們生成的細胞外基質�，F(xiàn)在想必還應該加入微生物細胞�！瘪R占山認為，其特點是不同腫瘤具有不同的微生物種類，比如結腸癌中占主導的是擬桿菌和厚壁菌，胰腺癌中占主導的是變形菌，不同腫瘤中的微生物比值也不同。除組成不同外，不同腫瘤的菌群代謝通路也不同。例如，骨瘤細菌中富集了羥脯氨酸降解通路，肺癌細菌中富集了降解香煙中化學物質的通路。甚至不同亞型腫瘤內(nèi)的細菌代謝通路也是有差別的。

“瘤內(nèi)微生物可通過誘導免疫抑制從而促進腫瘤形成；這些微生物還可代謝腫瘤化療藥物，或與腫瘤耐藥性息息相關�！瘪R占山舉例說，有研究顯示，與正常肺組織相比，肺的鱗狀細胞癌組織中不但有較高的細菌多樣性，并且還富集著一種特殊的細菌。這種細菌與TP53基因的突變密切相關，此基因的突變，可導致上皮功能損傷。

腫瘤內(nèi)細菌從何而來 還有待深入研究

調(diào)控微生物組是否能預防和治療腫瘤？陳策實說：“通過飲食、抗生素藥物等控制細菌是可行的。但目前認為抗生素很難進入癌細胞殺死這些細菌，研究顯示腸道微生物控制可以影響腫瘤免疫治療，深入研究實體瘤細菌也許會給腫瘤治療帶來新的途徑。”

從理論上講，若想調(diào)控微生物組，首先要明確這些異常的微生物從何而來，它們到底是從其他地方擴散而來的，還是正常菌群失調(diào)導致的。“因此瘤內(nèi)微生物可能促進癌癥發(fā)生發(fā)展，但是這些細菌是病因還是結果，可能是巨噬細胞等免疫細胞從其他部位攜帶到腫瘤部位，還是腫瘤血管滲漏導致血液中的細菌感染腫瘤部位？這些問題目前沒法下結論�！标惒邔嵳f。

在健康人體內(nèi)，腸道、口腔、肺、生殖道、皮膚等都存在大量共生菌，尤其是腸道。當病理因素導致腸道滲透性增強，腸道內(nèi)的微生物就會趁機進入肝臟和腸系淋巴，若肝臟和腸系淋巴免疫失調(diào)，微生物就會擴散進周身循環(huán)系統(tǒng)，從而侵入其他器官。此外，當機體穩(wěn)態(tài)失衡時，共生菌中往日被抑制的病原菌就有可能大量繁殖。只有先把異常微生物的來源切斷，才有可能徹底控制。“但這一點，目前仍在探索階段。”馬占山強調(diào)，調(diào)控微生物環(huán)境可消除微生物對免疫系統(tǒng)的破壞作用，減緩惡性細胞突變，延長化療藥物藥效，提高愈后等。這些研究探索，最早是在對艾滋病病毒和猿猴免疫缺損病毒感染治療研究中獲得的。

“但是需要注意的是，目前研究連這些腫瘤組織菌群中哪些是‘敵’、哪些是‘友’都不太清楚，所以這些探索僅僅才起步�！瘪R占山強調(diào)說。

瘤內(nèi)細菌與癌細胞和免疫細胞之間的相互作用，還有諸多有待突破的關鍵問題，比如瘤內(nèi)微生物與癌細胞突變、啟動癌細胞轉移擴散等方面的關系，瘤內(nèi)微生物參與哪些免疫反應等。此外，瘤內(nèi)細菌的多樣性、功能、起源和作用機制都有待闡明，它們在癌癥診斷和治療方面的價值等，仍待深度挖掘。