阻擊膽管癌，載藥囊泡將腫瘤細(xì)胞“吹爆”

惡性程度高、預(yù)后差的膽管癌，尤其是肝門部膽管癌，是目前全球消化系統(tǒng)腫瘤研究的熱點和難點。近期，天津醫(yī)科大學(xué)南開臨床學(xué)院（以下簡稱南開醫(yī)院）王西墨團(tuán)隊，聯(lián)合中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波團(tuán)隊首創(chuàng)的“載藥囊泡治療膽管癌技術(shù)”，為缺乏有效治療手段的膽管癌患者提供了一種新的解決方案。該項目成果刊載在最新一期國際學(xué)術(shù)期刊《自然—生物醫(yī)學(xué)工程》上。

病死率和手術(shù)復(fù)發(fā)率達(dá)到50%—70%

流行病學(xué)資料顯示，膽管癌在消化道腫瘤占比約3%，屬于罕見病的一種，發(fā)病率相對不高，但惡性程度僅次于胰腺癌，病死率和手術(shù)復(fù)發(fā)率達(dá)到50%—70%，被視為消化道“癌王”。中國是世界上膽管癌發(fā)病率最高的國家之一，且發(fā)病率逐年上升。

但針對膽管癌的治療難度大、手段有限，治療方法對患者危害大，使膽管癌成為臨床上難以攻克的疾病。

在生物學(xué)表現(xiàn)上，膽管位于膽汁引流和肝功能正常運(yùn)轉(zhuǎn)的關(guān)鍵位置，因為解剖位置特殊和膽管癌腫瘤組織的“外殼”堅硬，膽管癌尤其是肝門部膽管癌患者對放化療均不敏感，一旦失去根治性手術(shù)機(jī)會，患者基本面臨“無藥可醫(yī)”的局面，從而導(dǎo)致消瘦、乏力、營養(yǎng)不良、胃腸道梗阻等問題，生存質(zhì)量差、生存周期短。而現(xiàn)在癌性膽道梗阻發(fā)病率明顯增加，這類病人一旦出現(xiàn)感染，病情更加兇險。

“臨床上目前只能用胰腺癌或消化道腫瘤的化療方案對其進(jìn)行治療，且療效不佳，故無法成為公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。”論文第一作者、南開醫(yī)院張暉主任介紹，現(xiàn)有專家共識推薦的首選治療方案為手術(shù)切除，但膽管癌前期癥狀不明顯，當(dāng)出現(xiàn)癥狀就診時，膽管癌大都進(jìn)展到中晚期，此時僅有不到20%的患者有根治性手術(shù)的機(jī)會。

新技術(shù)調(diào)動“免疫大軍”殺滅癌細(xì)胞

載藥囊泡治療腫瘤技術(shù)來源于腫瘤細(xì)胞的囊泡，與微量的化療藥物結(jié)合后，將化療藥物富集于囊泡內(nèi)，并激活免疫反應(yīng)，用于惡性腫瘤的治療。

載藥囊泡能夠使得膽管癌細(xì)胞像吹氣球一樣，不斷脹大直至爆裂，這種炎癥性細(xì)胞死亡形式，被稱為細(xì)胞焦亡。當(dāng)載藥囊泡到達(dá)膽管癌瘤體上方的膽管腔時，大量的中性粒細(xì)胞被募集過來，進(jìn)而對膽管癌細(xì)胞周圍的基質(zhì)進(jìn)行破壞，裸露出一個個的癌細(xì)胞。這些癌細(xì)胞能夠與載藥囊泡接觸，進(jìn)而被殺滅即焦亡。膽管癌細(xì)胞的焦亡，還進(jìn)一步刺激中性粒細(xì)胞，使得后者也對癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊，也就是免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞。另外，膽管癌細(xì)胞焦亡時，釋放的致炎因子，亦能有效吸引中性粒細(xì)胞。通過多種途徑招募的中性粒細(xì)胞，實施了對膽管癌細(xì)胞的二次殺傷。

這是一項集生物化療和免疫治療為一體的新型抗腫瘤技術(shù)，由于載藥囊泡獨特的作用機(jī)制，即既有化療藥物的部分作用，又有生物載體的特性，更動員了機(jī)體免疫大軍中性粒細(xì)胞，并巧妙利用膽管癌部位極為狹小的空間，最終對梗阻性膽管癌產(chǎn)生不尋常的療效。

該技術(shù)主要研究者之一王西墨教授表示，隨著后續(xù)樣本量的擴(kuò)大和方案的逐步優(yōu)化升級，未來有望成為一線的膽管癌治療方案，改變當(dāng)前膽管癌缺乏有效治療手段的臨床格局。

膽管癌只是載藥囊泡治療腫瘤技術(shù)的適應(yīng)癥之一，據(jù)介紹，該技術(shù)的產(chǎn)品管線已涵蓋惡性胸腔積液、惡性腹水、肺癌、食管癌等實體瘤及其并發(fā)癥。同時，載藥囊泡治療腫瘤技術(shù)臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展迅速，目前已在湖北、河北、安徽、湖南、山東、深圳、天津等7省市獲批上市。

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膽管癌病因尚不清楚

膽管癌是指源于肝外膽管包括肝門區(qū)至膽總管下端的膽管的惡性腫瘤。其病因可能與膽管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎等疾病有關(guān)。臨床可采用手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療等方法，但預(yù)后較差。

膽管癌的病因尚不清楚�？赡芘c以下因素有關(guān)：

——膽管結(jié)石。約1/3的膽管癌患者合并膽管結(jié)石，而5%—10%的膽管結(jié)石患者將會發(fā)生膽管癌，說明膽管長時間受結(jié)石刺激，上皮發(fā)生增生性改變，可能與膽管癌發(fā)生有關(guān)。

——華支睪吸蟲。在東南亞，吃生魚感染肝吸蟲者導(dǎo)致膽道感染、膽汁淤滯、膽管周圍纖維化和膽管增生，是導(dǎo)致膽管癌發(fā)生的因素之一。

——膽管囊性擴(kuò)張癥。少數(shù)膽管囊性擴(kuò)張癥患者發(fā)生癌變。囊腫內(nèi)結(jié)石形成、細(xì)菌感染，特別是由于匯合部發(fā)育異常導(dǎo)致胰液反流，是導(dǎo)致癌變發(fā)生的主要原因。

——原發(fā)性硬化性膽管炎。有報道認(rèn)為原發(fā)性硬化性膽管炎是膽管癌癌前病變。